利用智能传感器实现生物反应器产量优化

智能传感器可精准控制生物反应器的环境条件,从而为医疗保健与制药行业创造新机遇。通过集成连接系统,制药仪器制造商能够以合理成本提升产量,同时为仪器提供重要的附加功能。

生物反应器与其他设备一同用于酶、动植物细胞以及微生物等生物体的培养。这些活性成分的用途包括药物研究、治疗开发、临床试验及高价值药品生产。近期的应用案例是mRNA 疫苗,此外,这些容器亦用于单克隆抗体的培养,单克隆抗体可治疗癌症、类风湿性关节炎及其他疾病。生命科学行业的创新人士认为,生物反应器将来或用于器官及其他肌肉组织的培育。

无论是药物研发、大规模生产还是医疗应用,生物反应器都必须提供理想的环境,从而令敏感的微生物通过设备环境条件的影响,发生相互作用,进而产生变化及生长。为达到理想的细胞生长质量与产量,需对生物种群的环境实施精确控制。从根本上说,需保持pH值和温度,同时确保空气、氮气和其他气体以及营养物质的供应。

这一点并非新的发现,然而,随着现今标准的提升,培养有机材料的过程变得相当复杂,必须小心同步各参数间的物理化学依赖性。此外,随着生物反应器的用途愈发广泛,需要降低操作员的污染风险,同时避免传统的“取样测量”破坏正在进行的过程,该目标的达成亦加剧了问题的复杂性。

多功能性、可重复性和效率

生物反应器必须能兼容不同细胞类型。以流感疫苗为例,每到寒冷季节,都有不同病毒产生,病毒特征亦略有变化,因此疫苗生产过程年年不同。此外,透过新冠疫情我们可以看到,培养细胞的每日需求量巨大,对高产量的需求大。大量生产mRNA 疫苗,对反应器的效率、过程可靠性及可重复性都有较高要求。这些要求同样适用于生物反应器的其他应用,涵盖各种类型的药物大批量制造。

随着生物技术逐渐兴起,以及近年的研究表明,提升稳健性进而提高产量也成为药品和医疗保健领域的新需求。而满足新需求的关键,不仅依靠新型生物反应器的开发设计,还在于运用全新的过程控制概念,并使用具有生物相容性、快速、稳定、准确及易于清洁(如非一次性设备)的智能传感器。

理想细胞生长参数

为特定的细胞培养物创造物理化学条件并实现快速调整,需测量的生物反应器内参数如下:

  • PH值
  • 温度
  • 湿度
  • 气体和液体浓度
  • 气体和液体流量
  • 顶空压力

大多数情况下,细胞生长期间的温度保持在 37°C,CO2 浓度保持在 5%。然而,某些特定情况下,必须对参数进行微调,以达到我们需重点考虑的目标 pH 值范围。

通常情况下,pH 值必须保持在7.0-7.4 之间。鉴于范围狭窄,保持PH值稳定可能有一定难度,需要几项参数(如温度、细胞生长速度、乳酸和二氧化碳水平)必须同时保持平衡。这一点可通过缓冲液来实现。缓冲液可以中和一切多余的酸(H+ 离子)或碱(OH 离子)从而保持 pH 值稳定。

此外,氧气浓度也需要得到精确控制。对于大多数细胞培养物而言,氧气浓度必须保持在 20%;有时,一些培养物在不同条件下的培养效果更好。因此,如何能够有效令细胞培养基中的氧气从气态转为液态,从而尽快促进细胞代谢,这一点至关重要。氧气转换的效率受温度、pH 值和放气率的影响。

最后,应保持湿度稳定并进行实时监测,以检测蒸发系统故障。这一点同样适用于顶空压力,尤其是一次性生物反应器,其柔性塑料袋无法长时间承受数百毫巴的超压。

状态监测、故障检测及数据记录

在生物反应器中接入传感器,对控制条件起到关键作用。多个用于高精度物理化学过程控制和精确监测的智能传感器系统可以将生物反应器的性能提升到新的水平。

鉴于前文所述,不同参数具有相互依赖性,因此成功培养细胞可能是一项复杂工作。想要优化有机材料的生长,最简单和最具成本效益的方法是使用闭环系统持续监测和控制培养条件。稳定的环境对于任何大批量药物或药物设计的研发阶段都尤为重要。在这种情况下,即使短时间内发生的细小偏差都会影响有机材料的预期产量。

最前沿的传感器精度高,支持实时反馈回路,不仅允许生物反应器立即改变环境条件,还可以检测故障。如果设定点偏离,系统会自动触发警报,并在发生任何损坏和浪费昂贵材料(如一次性设备中的超压情况)之前进行阻止。

因此,可使用不同的传感器类型检测不同的故障模式。例如,监测液体浓度的传感器可用于验证注入设备的液体是否正确。这一点同样适用于液体流量传感器,可以用于测量总分配量(特别是昂贵液体)以及精确计量多种液体,获取正确浓度。同样也适用于气体流量传感器。简言之,反馈回路有助于优化过程的安全性和可靠性。

此外,在某些生物反应器中,使用多个同类型传感器可能有所裨益——例如,一个在生物反应器的入口处,一个在出口处。获取不同位置的空间信息,可以更好了解细胞培养中的物理化学过程。

智能控制系统的另一个好处是能够记录传感器数据,并将其存储在数据库中。如果生长结果不尽人意,您可轻松访问日志,参照所有测量参数加以确认。特别是出于安全原因和研究目的,访问栽培过程的数据记录非常有价值。借助追溯系统,操作员可以快速确定故障的根本原因,从而修改流程。

解决方案:使用读数可靠、响应迅速和外壳坚固的传感器

基于MEMS传感器近期取得的多项进展,尺寸紧凑、低功耗、高性能的解决方案由此诞生。这些方案同样适用于一次性生物反应器(与传统生物反应器相比,一次性生物反应器对用水和清洁剂的需求量较低,且无需清洁或维护)。除了减少对环境的影响,这类应用令成本降低,同时周转率得以提升,在同类应用中优势明显。

Sensirion提供的传感器产品组合(包括一次性传感器)尺寸紧凑、性能优越、种类广泛,可在各类型的生物反应器中实现精确过程控制与监控,适用范围覆盖试验及商业生产。 Sensirion新一代生物传感器可轻松集成到现有的生物反应器,用户无需购买新设备即可升级。这家瑞士制造商生产的数字传感器不仅测量范围广泛,且能保持高精度,甚至可以达到最低限度。有鉴于此,不难解释Sensirion传感器作为新一代生物反应器的组件,已在各制药领域得到广泛应用。

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